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FH与2SC联合:筛查以皮肤或子宫平滑肌瘤为首发症状的HLRCC

发布时间:2022-1-25 15:05:37



导语:


遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC) 也称Reed综合症,该病侵袭性强,病程凶险,患者常常预后不良,因此,越早发现,越早确诊,越有利于患者。HLRCC的临床症状主要表现为皮肤平滑肌瘤、女性早发子宫平滑肌瘤,那么如何从这些疾病中筛查出HLRCC呢?下面,我们一起来了解一下吧!


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HLRCC是一种罕见的常染色体显性遗传病,其遗传性驱动分子事件为延胡索酸水合酶( fumarate hydratase,FH) 基因的突变失活。

研究表明HLRCC综合征的主要临床表现为皮肤平滑肌瘤、女性早发子宫平滑肌瘤,据报道,皮肤平滑肌瘤症状出现的平均年龄为25岁,比子宫肌瘤症状出现的平均年龄 31 岁早 6 年,其中20% ~ 30% 的患者可进一步发展为具有高度侵袭性FH肾细胞癌,这常常是导致患者死亡的主要原因。因此,及早识别并适当监测、预防和治疗将使这些患者及家属受益。

Patel 等人总结了经 Smit 和 Schmidt 两个研究团队修改后的 HLRCC 临床诊断标准,包含 2 条主要标准和 4 条次要标准:

主要标准为: ①多发性皮肤平滑肌瘤,特别是伴随刺痛; ②一个或多个毛发平滑肌瘤,伴随特征性刺痛。

次要标准为: ①孤立性平滑肌瘤和HLRCC家族史; ②40 岁前出现Ⅱ型乳头状肾细胞癌; ③女性 40 岁前出现严重的伴有临床表现的子宫肌瘤; ④有一级家庭成员满足以上任意一条标准,或有二级父系家庭女性成员在 40 岁前出现严重的伴有临床表现的子宫肌瘤。

患者符合主要标准时,表明患HLRCC综合征的可能性很高; 若仅符合不少于 2 条次要标准,则医生可怀疑其为HLRCC,但这二者均需进行进一步的病理学分析以帮助确诊。

在病理学上,虽然HE染色可观察到FH缺陷型子宫肌瘤的一系列共同的组织学特征: 细胞增多,多核,核仁显著、嗜酸性,核仁外周有空区,细胞质呈纤丝状并分布有嗜酸性颗粒,脉管系统呈鹿角状,但是特异性并不强,当遇到重度不典型细胞弥漫分布的病例时,容易被诊断为恶性潜能未定平滑肌肿瘤及平滑肌肉瘤。此外,在皮肤平滑肌瘤细胞中,至今未发现与上述细胞相似的组织学特征提示,因此还需进行进一步的IHC染色,以帮助确诊。

目前常用的IHC检测为FH阴性筛查,由于部分FH 基因突变合并子宫平滑肌瘤患者,肿瘤细胞可保留FH蛋白表达,因此,因此仅用免疫组织化学检测FH蛋白表达状况来判断FH 基因有无突变的灵敏度和特异度并未达到100%。

根据FH缺乏导致肿瘤细胞及组织出现延胡索酸高水平累积,引起细胞内蛋白质琥珀酸盐异常,将半胱氨酸残基修饰为2-琥珀酸-半胱氨酸(2- succinocysteine,2SC)的机理,发现2SC可以通过免疫组织化学检测出来。

Benjamin 等人研究了22例多发性皮肤平滑肌瘤,并采用二代测序进行FH基因突变检测,结果有 85% ( 11 /13) 的 患者检测到 FH 基因突变。分析发现免疫组化 2SC 阳性和出现 FH 基因突变之间存在着很强的关联性( P = 0. 002 8) ,但与免疫组化 FH 的缺失无关( P = 0. 4) 。所有 11 例 FH 基因突变患者的 2SC 染色均为阳性,其中有 6 例 FH 染色阴性。这表明,多发性皮肤平滑肌瘤的存在应考虑到存在 HLRCC 的可能, 而FH-IHC 和 2SC-IHC 对 FH 基因突变的检出很有帮助。

Joseph 等人的研究从194例子宫肌瘤患者中鉴定出5例FH异常患者,其中2例表现为FH缺失:1例FH基因移码突变,1例FH纯合子缺失;其余3例均为基因错义。IHC染色发现这5例均呈强烈的2SC阳性,并表现出强而弥漫的抗体标记,2例FH染色完全消失,其余3例FH染色分别为1+、2+、3+。剩余的189例非FH异常病例,均表现为2SC阴性和大部分的FH强阳性。这表明,利用FH与2SC的联合IHC染色,可在未检测到FH缺失的病例中,检测到可能遗漏的这3例基因错义病例。

因此,利用FH与2SC的联合IHC染色,可提高皮肤及子宫平滑肌瘤患者可能罹患HLRCC的诊断率,从而可及时对其加强监测,改进治疗和预防,降低死亡率。




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抗体名称

产品编号

克隆号

细胞定位

FH

MAB-1014

J-13

胞质

2SC

RAB-1015

兔多抗

胞质/胞核


参考文献:

[1] 赵子辰, 王文慧, 冯凤芝. 遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征研究进展[J]. 实用妇产科杂志, 2018, v.34(04):23-26

[2] Viral M. Patel, Marc Z. Handler, Robert A. et al.Clark Lambert. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome: An update and review[J]. Journal of the American Academy of Dermatology,2017,77(1)

[3] Benjamin B, Jarish C, Zoltan N, et al. Immunohistochemistry for 2-Succinocysteine (2SC) and fumarate hydratase (FH) in cutaneous leiomyomas may aid in identification of patients with HLRCC ( hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinom) . Am J Surg Pathol, 2016, 40( 7) : 982-988.


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